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槲皮素抑制多巴胺和cAMP-調(diào)節(jié)磷蛋白截短異構體作為HER2陽性乳癌之曲妥珠單抗治療抗藥性輔助治療

曲妥珠單抗(Trastuzumab)治療抗藥性是長期導致HER2陽性乳癌患者預后不良的原因。根據(jù)先前研究，多巴胺和cAMP-調(diào)節(jié)磷蛋白截短異構體(The truncated isoform of dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, t-DARPP)參與曲妥珠單抗抗藥性并促進多種癌癥患者之癌進展。為了分析乳癌中t-DARPP的表現(xiàn)量，透過Real-time PCR分析病患之成對腫瘤和周圍正常組織，并證實HER2陽性乳癌腫瘤組織中DARPP-32家族之mRNA的高表現(xiàn)(n=19，P=0.002)。我們進一步建立了兩個患者來源的異種移植小鼠模型來測試曲妥珠單抗的治療效果，分別命名為模型1 (無反應)和模型2 (有反應)。透過FRET技術分析發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗無反應之PDX腫瘤組織中偵測到t-DARPP與p95-HER2 (HER2-ICD)蛋白之間交互作用。反之，模型2則無交互作用訊號。此外，使用Transwell與Western blot的分析證實t-DARPP可以透過上調(diào)上皮-間質(zhì)轉化信號蛋白與增強p95-HER2表現(xiàn)并促進細胞遷移能力。我們發(fā)現(xiàn)槲皮素(Quercetin) (25 μM，24 小時)有效降低HER2陽性乳癌細胞中的 t-DARPP表現(xiàn)。在t-DARPP之ShRNA抑制細胞中，槲皮素協(xié)同增強曲妥珠單抗透過抑制G2/M期之細胞周期增殖并誘導細胞凋亡。總之，通過靶向t-DARPP復合型治療陽性乳癌患者之槲皮素與曲妥珠單抗治療具備作為減緩抗藥性之生物標志物潛力。