曲妥珠單抗(Trastuzumab)治療抗藥性是長(zhǎng)期導(dǎo)致HER2陽(yáng)性乳癌患者預(yù)后不良的原因。根據(jù)先前研究，多巴胺和cAMP-調(diào)節(jié)磷蛋白截短異構(gòu)體(The truncated isoform of dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, t-DARPP)參與曲妥珠單抗抗藥性并促進(jìn)多種癌癥患者之癌進(jìn)展。為了分析乳癌中t-DARPP的表現(xiàn)量，透過(guò)Real-time PCR分析病患之成對(duì)腫瘤和周?chē)＝M織，并證實(shí)HER2陽(yáng)性乳癌腫瘤組織中DARPP-32家族之mRNA的高表現(xiàn)(n=19，P=0.002)。我們進(jìn)一步建立了兩個(gè)患者來(lái)源的異種移植小鼠模型來(lái)測(cè)試曲妥珠單抗的治療效果，分別命名為模型1 (無(wú)反應(yīng))和模型2 (有反應(yīng))。透過(guò)FRET技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗無(wú)反應(yīng)之PDX腫瘤組織中偵測(cè)到t-DARPP與p95-HER2 (HER2-ICD)蛋白之間交互作用。反之，模型2則無(wú)交互作用訊號(hào)。此外，使用Transwell與Western blot的分析證實(shí)t-DARPP可以透過(guò)上調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號(hào)蛋白與增強(qiáng)p95-HER2表現(xiàn)并促進(jìn)細(xì)胞遷移能力。我們發(fā)現(xiàn)槲皮素(Quercetin) (25 μM，24 小時(shí))有效降低HER2陽(yáng)性乳癌細(xì)胞中的 t-DARPP表現(xiàn)。在t-DARPP之ShRNA抑制細(xì)胞中，槲皮素協(xié)同增強(qiáng)曲妥珠單抗透過(guò)抑制G2/M期之細(xì)胞周期增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。總之，通過(guò)靶向t-DARPP復(fù)合型治療陽(yáng)性乳癌患者之槲皮素與曲妥珠單抗治療具備作為減緩抗藥性之生物標(biāo)志物潛力。

過(guò)去幾十年，各國(guó)的膳食指南都推薦膽固醇的攝入上限每天不應(yīng)超過(guò)300mg。2015年，美國(guó)的膳食指南率先取消了對(duì)膽固醇攝入推薦量的限制，緊接著中國(guó)大陸和日本也取消了有關(guān)膽固醇攝入上限的推薦。為什么要取消膽固醇攝入的推薦量呢？這是因?yàn)槭吃葱阅懝檀寄芤鹧耗懝檀嫉脑黾樱菦](méi)有我們?cè)瓉?lái)想象的那么大。血液膽固醇的正常濃度是140-199 mg/dL，研究表明每100mg食源性膽固醇僅增加血淸膽固醇2.2-2.5 mg/dL。血液中的膽固醇主要來(lái)自體內(nèi)自身膽固醇的合成，只有一小部分來(lái)自從食物的吸收。對(duì)大多數(shù)健康人群而言，可以通過(guò)自身補(bǔ)償機(jī)制維持血液膽固醇穩(wěn)定，也就是說(shuō)當(dāng)攝入膽固醇多時(shí)，體內(nèi)合成就少，反之亦然。相對(duì)于食源性膽固醇而言，飽和脂肪酸和反式脂肪酸的過(guò)量攝入對(duì)血清膽固醇和心腦血管的危害會(huì)更大。

對(duì)于一些特殊人群必須要嚴(yán)格控制膽固醇的攝入量。特殊人群包括心腦血管疾病患者、高膽固醇血癥者，膳食膽固醇敏感者、高血壓患者，糖尿病患者等。研究發(fā)現(xiàn)食源膽固醇的攝入可以顯著性增加以上人群患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。除了考慮膽固醇的攝入量，我們還需要考慮攝入膽固醇的形式。食物里的膽固醇有兩種化學(xué)形式，即氧化和非氧化膽固醇。高溫加工食品能引起膽固醇的氧化。相比于非氧化膽固醇，氧化膽固醇對(duì)心腦血管的危害會(huì)更大。綜上所述，健康人群應(yīng)該盡量減少攝入膽固醇，但對(duì)于一些特殊人群，應(yīng)該嚴(yán)格控制膽固醇的攝入，同時(shí)我們還需要盡量減少飽和脂肪酸，反式脂肪酸和氧化膽固醇的攝入。需要為膽固醇平反嗎？答案是不能為膽固醇平反。

纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子9 (FGF9)是FGF家族的成員之一。在睪丸中，F(xiàn)GF9的異常表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。蟲(chóng)草素是冬蟲(chóng)夏草中主要的生物活性成分，據(jù)先前的研究顯示，通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK相關(guān)途徑、引起細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬等方式可以抑制腫瘤發(fā)生，如肝癌、結(jié)腸癌、乳癌和肺癌等。先前實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)表明，蟲(chóng)草素可以分別在小鼠萊氏腫瘤細(xì)胞 (MA-10) 和小鼠萊氏前驅(qū)細(xì)胞 (TM3) 中抑制體外和體內(nèi)的細(xì)胞增殖和腫瘤形成。因此，我們假設(shè)蟲(chóng)草素可以在FGF9刺激的MA-10和/或TM3細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和/或細(xì)胞自噬。在本研究中，使用MA-10和TM3細(xì)胞來(lái)確定蟲(chóng)草素如何在FGF9的刺激下調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。數(shù)據(jù)表明，蟲(chóng)草素可以抑制細(xì)胞活力和集落形成的能力，并在有FGF9處理的清況下促使MA-10和TM3細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)變化。流式細(xì)胞儀的數(shù)據(jù)和西方墨點(diǎn)法的結(jié)果進(jìn)一步表明，在FGF9處理過(guò)后MA-10細(xì)胞中，蟲(chóng)草素可以透過(guò)裂解caspase-8、-9、-3 和 PARP來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但在TM3細(xì)胞中則不然。另一方面，對(duì)FGF9處理TM3細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(cè)AO染色、免疫熒光染色和LC3-II蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)TM3細(xì)胞均會(huì)受到蟲(chóng)草素的影響。出乎意料的是，在FGF9處理的TM3細(xì)胞中，蟲(chóng)草素并未誘導(dǎo)與自噬途徑相關(guān)的 Atg5-12和beclin-1等蛋白的表達(dá)。在MA-10細(xì)胞中，LC3-II、beclin-1 和 p62 的表達(dá)在FGF9存在的情況下不會(huì)受蟲(chóng)草素所誘導(dǎo)，表明蟲(chóng)草素不會(huì)在MA-10 細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生。此外，抑制ERK和細(xì)胞自噬會(huì)使蟲(chóng)草素誘導(dǎo)FGF9刺激的MA-10細(xì)胞發(fā)生死亡的效果增加。說(shuō)明了ERK信號(hào)在兩種細(xì)胞中都受到蟲(chóng)草素和FGF9的調(diào)節(jié)。在同種異體移植的模型中，對(duì)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（NON-SCID）小鼠皮下注射了MA-10 細(xì)胞使腫瘤產(chǎn)生，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明， FGF9的存在下，蟲(chóng)草素可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且在腫瘤組織中觀察到，蟲(chóng)草素可以抑制cleaved caspase-3的表達(dá)，暗示了蟲(chóng)草素透過(guò)誘導(dǎo)caspase cascade來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，與單獨(dú)處理FGF9的組別相比，蟲(chóng)草素和 U0126 的共同處理也顯著抑制了FGF9刺激的腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)一步證實(shí)ERK信號(hào)在該事件中的參與。綜上所述，蟲(chóng)草素可在FGF9存在的情況下分別誘導(dǎo)MA-10細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡和 TM3 細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞自噬，其中這些事件涉及了caspase和ERK的訊號(hào)途徑。

花卉中的次生代謝產(chǎn)物是治療和預(yù)防多種疾病的功能物質(zhì)的寶貴來(lái)源。可食用花具有非常好的風(fēng)味、色澤等感官特性及健康功效，一些可食用花已經(jīng)作為茶飲品廣為消費(fèi)者所接受，另外一些可食用花也成為湯、沙拉和點(diǎn)心等食物的重要組成成分。依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可食用花富含具有生物活性的膳食植物化合物，特別是多酚類(lèi)物質(zhì)，所以它們具有潛在的抗氧化和抗炎功能，可能對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)疾病或老年性疾病中的慢性炎癥產(chǎn)生積極影響。事實(shí)上，一些可食用的花卉提取物已被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)改變氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮心臟保護(hù)、肝臟保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用。然而，大多數(shù)研究都是在體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行的，因此需要在體內(nèi)模型中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證，并且需要確定其的真正生物活性物質(zhì)。我國(guó)具有悠久食用花卉的歷史，一些具有健康功效的花卉已被廣泛用于中草藥中。然而，仍需要更多的科學(xué)研究來(lái)驗(yàn)證其傳統(tǒng)的藥用價(jià)值，闡明其作用機(jī)制并降低其潛在毒性，從而使它們成為保健食品或功能性食品的重要來(lái)源。在本報(bào)告中，我們將討論我們最近對(duì)一些可食用花的研究進(jìn)展，包括解析它們的生物活性成分、闡明它們的功能物質(zhì)的分子作用機(jī)制以及討論它們?cè)谑称敷w系中的熱加工屬性。

蝦青素是屬于葉黃素家族的類(lèi)胡蘿卜素。近年來(lái)，科學(xué)界對(duì)其進(jìn)行了大量研究，市場(chǎng)上也出現(xiàn)了很多相關(guān)的保健食品。因此，本文將對(duì)蝦青素的來(lái)源、生產(chǎn)和應(yīng)用進(jìn)行綜述，希望能讓讀者對(duì)蝦青素的研究和應(yīng)用有更深入的了解，并進(jìn)一步探討未來(lái)的發(fā)展。蝦青素的天然來(lái)源一般是細(xì)菌、藻類(lèi)和酵母天然合成的次級(jí)代謝產(chǎn)物。傳統(tǒng)上蝦青素的商業(yè)化生產(chǎn)是透過(guò)化學(xué)合成進(jìn)行的，但近幾年萃取技術(shù)的進(jìn)步，讓球藻來(lái)源的蝦青素產(chǎn)率可以大增，另外也可以利用基因編輯的合成生物學(xué)，讓蝦青素?fù)?jù)以特定的光旋性。

我們的實(shí)驗(yàn)從一開(kāi)始蝦青素的提取，找到了從微藻中獲得高質(zhì)量的蝦青素的條件，接下來(lái)針對(duì)蝦青素的提取物可用于治療由紫外線（Ultraviolet，UV）導(dǎo)致的氧化應(yīng)激而引起的皮膚損傷來(lái)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的增值具有積極影響，并確定了體外和體內(nèi)促進(jìn)受損組織皮膚再生的機(jī)制，表明它是讓膠原蛋白生成的更好替代療法，也能夠以此來(lái)減少光傷害。除此之外，我們也在益生菌馬克斯克魯維酵母(標(biāo)記為YEAST)中構(gòu)建了3S,3'S-蝦青素生物合成途徑，并提取了其生物活性代謝物用于生物功能評(píng)估。接下來(lái)我們針對(duì)蝦青素抑制黑色素瘤進(jìn)行了研究，而從口服治療的納米顆粒包覆試驗(yàn)、傷口愈合和侵襲試驗(yàn)表明，蝦青素治療以劑量依賴(lài)的方式減少了黑色素瘤細(xì)胞的遷移。綜上所述的數(shù)據(jù)結(jié)果，皆證實(shí)了蝦青素在化妝品、食品和飼料添加劑以及醫(yī)療保健等方面皆具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用的可能。

調(diào)節(jié)腸道菌群正在成為一種流行的癌癥治療方法，對(duì)非侵入性糞便和血液樣本的分析可以對(duì)治療進(jìn)行縱向分析。早期腫瘤的手術(shù)切除以及晚期腫瘤抗PD-1/PD-L1免疫治療是常見(jiàn)的肺癌治療方法。然而，抗PD-1/PD-L1免疫治療的有效率仍有待提高。人參作為藥食同源中藥具有良好開(kāi)發(fā)價(jià)值, 此前，我們報(bào)道了世界上第一個(gè)關(guān)于人參多糖(GP)重塑腸道菌群以及增強(qiáng)抗PD-1治療肺癌患者療效的臨床前研究。人參多糖通過(guò)增加菌群的代謝物戊酸和降低Kyn/Trp（犬尿氨酸/色氨酸）比值來(lái)提高αPD-1 mAb的抗腫瘤效應(yīng)，從而抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞。此外，對(duì)患者糞便樣本的菌群分析表明，抗PD-1阻斷有效組中的狄氏副擬桿菌和普通擬桿菌的豐度高于非有效組。隨后，我們?cè)诎拈T(mén)成功注冊(cè)了人參多糖作為膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品，并正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。截至目前，已有42例αPD-1 mAb原發(fā)性耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者入組。值得注意的是，與治療前相比，治療后患者腸道菌群的細(xì)菌群落結(jié)構(gòu)存在顯著差異。菌群的差異豐度分析顯示，患者治療后擬桿菌屬細(xì)菌的相對(duì)豐度顯著升高。至于肺癌手術(shù)而言，膿毒癥性肝損傷是導(dǎo)致敗血癥死亡和術(shù)后不良反應(yīng)的重要原因。為了改善肺癌的預(yù)后和術(shù)后恢復(fù)，我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代中藥復(fù)方八味敗毒散(BWBDS)可以促進(jìn)經(jīng)盲腸結(jié)扎穿孔(CLP)治療后小鼠體內(nèi)的約氏乳桿菌的生長(zhǎng), 其主要成份為藥食同源中藥。腸微生態(tài)移植治療表明腸道細(xì)菌與膿毒癥相關(guān)。約氏乳桿菌通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞抗炎活性、增加IL-10+ M2巨噬細(xì)胞生成和增強(qiáng)腸道完整性，顯著降低了膿毒癥性肝損傷。我們的研究結(jié)果表明，八味敗毒散和腸道內(nèi)的約氏乳桿菌是一種新型的益生元和益生菌，可用于治療膿毒癥性肝損傷。其潛在機(jī)制至少有一部分是通過(guò)約氏乳桿菌依賴(lài)性的免疫調(diào)節(jié)和產(chǎn)生IL-10+M2巨噬細(xì)胞。