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川芎嗪、芍藥苷合用通過miR-126/VEGF/VEGFR2信號通路抑制動(dòng)脈粥樣硬化血管新生

Introduction

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊破裂及隨后的急性心血管事件是心血管疾病死亡的主要原因，而斑塊內(nèi)血管新生與斑塊破裂密切相關(guān)。川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）具有調(diào)節(jié)血管新生、內(nèi)皮保護(hù)、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移等多種生理功能，具有抗AS作用。芍藥苷（paeoniflorin，PF）具有抗炎、抗血栓和心臟保護(hù)作用。前期研究表明TMP、PF合用（TMP-PF）能抑制氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）血管新生。miR-126是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性微小RNA，可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移調(diào)節(jié)血管新生。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過與其受體2（VEGF receptor 2，VEGFR2）結(jié)合導(dǎo)致下游信號激活，可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和成管，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）與FGF受體1（FGF receptor 1，F(xiàn)GFR1）相互作用，發(fā)揮促血管新生作用。本研究通過擬AS細(xì)胞模型、體外血管新生實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞增殖、遷移和成管實(shí)驗(yàn)）和血管新生因子（VEGF、VEGFR2、bFGF和FGFR1）檢測，研究TMP-PF通過靶向miR-126對AS血管新生的影響及其潛在機(jī)制。

Results and Discussion

TMP-PF通過調(diào)節(jié)miR-126抑制ox-LDL誘導(dǎo)的血管新生

如圖1所示，與對照組比較，ox-LDL顯著促進(jìn)HUVECs增殖、遷移、成管；與模型組比較，TMP-PF或辛伐他汀顯著抑制HUVECs增殖、遷移、成管。然而，與TMP-PF組比較，TMP-PF + miR-126抑制劑組HUVECs增殖、遷移顯著增加；與模型組比較，TMP-PF + miR-126抑制劑組HUVECs成管未被抑制，提示miR-126 抑制劑可能抵消了TMP-PF對HUVECs增殖、遷移、成管的抑制作用。因此，TMP-PF可能通過調(diào)節(jié)miR-126而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的血管新生。

圖1 TMP-PF通過調(diào)節(jié)miR-126抑制ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs增殖、遷移、成管

TMP-PF上調(diào)ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs中miR-126表達(dá)、降低VEGF水平

如圖2所示，與對照組比較，ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs中miR-126表達(dá)顯著降低，細(xì)胞上清中VEGF水平顯著升高；與模型組比較，TMP-PF組miR-126表達(dá)顯著升高，VEGF水平顯著降低。與TMP-PF組比較，TMP-PF + miR-126抑制劑組VEGF水平升高。研究提示，在ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs中，TMP-PF可能通過上調(diào)miR-126表達(dá)而降低VEGF水平。

圖2 TMP-PF上調(diào)miR-126表達(dá)、降低VEGF水平

TMP-PF通過調(diào)節(jié)miR-126抑制ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs血管新生相關(guān)因子的表達(dá)

如圖3所示，與對照組比較，ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs中VEGF、VEGFR2、bFGF和FGFR1蛋白表達(dá)顯著升高；與模型組比較，TMP-PF顯著降低VEGF、VEGFR2、bFGF和FGFR1蛋白表達(dá)，辛伐他汀顯著降低了VEGFR2和bFGF蛋白表達(dá)。然而，與模型組比較，TMP-PF + miR-126 抑制劑組 VEGF、VEGFR2蛋白表達(dá)未顯著降低，提示miR-126 抑制劑可能抵消了TMP-PF對VEGF、VEGFR2的抑制作用。因此，在ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs中，TMP-PF可能通過上調(diào)miR-126表達(dá)而抑制VEGF、VEGFR2蛋白表達(dá)。

圖3 TMP-PF通過調(diào)節(jié)miR-126抑制ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs血管新生相關(guān)因子的表達(dá)

Conclusion

本研究表明TMP-PF可能通過調(diào)節(jié)miR-126/VEGF/VEGFR2信號通路抑制ox-LDL誘導(dǎo)的血管新生（圖4），從而為抑制AS血管新生提供了一種新的治療方法，有利于動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的防治。

圖4 TMP-PF通過調(diào)節(jié)miR-126/VEGF/VEGFR2信號通路抑制ox-LDL誘導(dǎo)的血管新生

第一作者簡介

袁亞慧，女，醫(yī)學(xué)碩士，主要研究方向?yàn)橹兴幐深A(yù)心血管疾病研究。

袁蓉，女，醫(yī)學(xué)博士，助理研究員，主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治心血管病。入選中國中醫(yī)科學(xué)院優(yōu)秀青年科技人才，曾獲北京市優(yōu)秀畢業(yè)生、北京中醫(yī)藥大學(xué)優(yōu)秀博士學(xué)位論文、“岐黃杯”第十屆全國中醫(yī)藥博士生優(yōu)秀論文獎(jiǎng)等。

通信作者

叢偉紅，女，醫(yī)學(xué)博士，研究員，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病實(shí)驗(yàn)室、國家（中醫(yī)）心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心實(shí)驗(yàn)室主任。從事中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)、臨床研究及新藥研發(fā)20余年，主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治心腦血管病和阿爾茨海默病，曾獲全國大型公益評選“榮耀醫(yī)者”青年創(chuàng)新獎(jiǎng)，入選全國中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新“百千萬”人才。

高蕊，女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國家中醫(yī)局中藥臨床藥理重點(diǎn)學(xué)科學(xué)科帶頭人，國家藥監(jiān)局中藥臨床研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，中國中醫(yī)科學(xué)院臨床藥理研究所副所長，全國中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才、中國中醫(yī)科學(xué)院中青年名中醫(yī)。

Tetramethylpyrazine and paeoniflorin combination (TMP-PF) inhibits angiogenesis in atherosclerosis via miR-126/VEGF/VEGFR2 signaling pathway

Yahui Yuana,b,1, Rong Yuana,b,1, Qiqi Xina,b, Yu Miaoa,b, Ying Chenc, Rui Gaod,e,*, Weihong Conga,b,*

^a Laboratory of Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

^b National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology, Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

^c School of Health Economics and Management, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China

^d Institution of Clinical Pharmacology, Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China

e Key Laboratory for Clinical Research and Evaluation of Traditional Chinese Medicine, National Medical Products Administration, Beijing 100091, China

¹These authors contributed equally and listed as co-first authors.

*Corresponding authors.

Abstract

Angiogenesis in atherosclerosis (AS) promotes plaque destabilization. miR-126 has a significant role in angiogenesis. Tetramethylpyrazine (TMP) and paeoniflorin (PF) have anti-atherosclerotic effects. However, the miR-126-related mechanisms of TMP and PF combination (TMP-PF) on angiogenesis in AS have not been understood. To explore the mechanism of TMP-PF on angiogenesis in AS targeting miR-126. Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were assigned into the control, model, TMP-PF, TMP-PF?+?miR-126 inhibitor, and simvastatin groups. HUVECs were transfected with miR-126 inhibitor or negative control, incubated with oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) to establish AS model, and then treated with TMP-PF or simvastatin. Cell proliferation, migration, and tube formation assays are conducted, and the expression of angiogenesis-related factors were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and Western blotting. The expression level of miR-126 was confirmed by polymerase chain reaction (PCR).

ox-LDL promoted HUVECs proliferation, migration, and tube formation, downregulated miR-126 expression, and increased the expression of VEGF, VEGFR2, bFGF, and FGFR1. TMP-PF inhibited proliferation, migration, and tube formation, upregulated miR-126 expression and decreased the expression of VEGF, VEGFR2, bFGF, and FGFR1 in ox-LDL-induced HUVECs. However, the effects of TMP-PF on angiogenesis and the expression of miR-126, VEGF, VEGFR2, and FGFR1 were abolished by miR-126 inhibitor. TMP-PF suppressed angiogenesis in AS by regulating miR-126/VEGF/VEGFR2 pathway, which might elucidate the underlying mechanism of TMP-PF in alleviating AS.

Reference:

YUAN Y H, YUAN R, XIN Q Q, et al. Tetramethylpyrazine and paeoniflorin combination (TMP-PF) inhibits angiogenesis in atherosclerosis via miR-126/VEGF/VEGFR2 signaling pathway[J]. Journal of Future Foods, 2024, 4(3): 280-287. DOI:10.1016/j.jfutfo.2023.07.010.