達(dá)烏里芯芭作為一種蒙古族民間治療糖尿病的藥物和茶飲，有著悠久的歷史。然而，其降血糖活性和機(jī)制尚未完全闡明。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析達(dá)烏里芯芭對2型糖尿病(T2DM)的潛在作用機(jī)制。基于數(shù)據(jù)挖掘和GO和KEGG通路富集，作者建立了化合物-靶點、蛋白-蛋白相互作用和靶點-通路網(wǎng)絡(luò)，以識別核心靶點和通路。通路富集分析顯示，達(dá)烏里芯芭治療T2DM最重要的相關(guān)通路是PI3K-Akt通路，并且通過分子對接驗證了預(yù)測結(jié)果。然后，建立HepG2細(xì)胞胰島素抵抗模型和高脂高糖飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM大鼠模型，評估達(dá)烏里芯芭治療后的空腹血糖變化和血脂水平。最后，通過PCR和western blotting驗證關(guān)鍵靶點的變化。達(dá)烏里芯芭有效成分抗糖尿病作用可能與調(diào)控IRS-2、Akt1、GLUT4、GSK3β有關(guān)。

糖尿病是一種復(fù)雜的代謝紊亂，與胰腺功能障礙和不同程度的胰島素抵抗有關(guān)。胰島素抵抗主要是指GLUT4從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的異常轉(zhuǎn)運功能，這與脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中胰島素信號通路的異常有關(guān)。全球肥胖發(fā)病率的增加使糖尿病成為一個主要問題。用于治療該疾病的傳統(tǒng)藥物有許多副作用。因此，尋找替代藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。作為一種傳統(tǒng)蒙藥，達(dá)烏里芯芭（也作白蒿茶）可用于治療糖尿病。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了達(dá)烏里芯芭治療2型糖尿病的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制，并使用HepG2細(xì)胞胰島素抵抗模型驗證關(guān)鍵靶點的變化。最后，在體外和體內(nèi)證明了達(dá)烏里芯芭的降血糖作用，并表明達(dá)烏里芯芭中的活性成分具有降血脂和降血糖作用，其降血糖機(jī)制可能與調(diào)節(jié)IRS-2、Akt1、GLUT4和GSK3β有關(guān)。

首先，確定了達(dá)烏里芯芭的活性成分和靶點，并建立了成分和藥物靶點網(wǎng)絡(luò)。作者的富集途徑分析表明，胰島素與細(xì)胞膜上胰島素受體的結(jié)合通過PI3K-AKT信號通路影響糖尿病和炎癥的發(fā)生。此外，類黃酮、單寧和其他天然成分已被證明可通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號通路在體內(nèi)和體外降低肝臟胰島素抵抗。達(dá)烏里芯芭富含黃酮、苯乙醇苷和其他活性成分。作者重點研究了三種化合物：毛蕊花糖苷，異毛蕊花糖苷，三糖苯丙素苷，它們在糖尿病治療中顯示出巨大的潛力。PI3K是一種脂質(zhì)激酶，介導(dǎo)胰島素的代謝作用。Akt通常被認(rèn)為與胰島素的代謝功能一起發(fā)揮最重要的功能。當(dāng)胰島素被釋放到血液中時，它將結(jié)合肝細(xì)胞膜表面的INSR并激活I(lǐng)NSR，然后磷酸化IRS-1/2的酪氨酸位點，從而調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號通路。IRS2是肝臟胰島素代謝的主要靶點。因此，在HepG2細(xì)胞模型上，與模型組相比，達(dá)烏里芯芭組IRS-2的蛋白表達(dá)水平顯著增加。

此外，作者使用雄性SD大鼠建立T2DM模型，在整個實驗過程中，模型組大鼠出現(xiàn)毛發(fā)干燥、嗜睡、乏力，并有明顯的多飲、多尿、多食癥狀，體重逐漸下降，典型癥狀為T2DM。STZ注射后2周，血糖水平穩(wěn)定，大鼠FBG大于16.7mmol/L，表明模型成功。在整個實驗過程中，模型組大鼠出現(xiàn)毛發(fā)干燥、嗜睡、乏力，并有明顯的多飲、多尿、多食癥狀，體重逐漸下降，典型癥狀為T2D。血糖是診斷T2D的主要指標(biāo)，也是判斷病情和治療效果的主要指標(biāo)。這項研究表明，達(dá)烏里芯芭對降低FBG具有顯著作用，與二甲雙胍的效果相當(dāng)。T2DM發(fā)病的主要機(jī)制是胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能的缺乏，導(dǎo)致不同程度的INS缺乏。血清FINS水平和HOMA-胰島素抵抗指數(shù)變化是評估T2DM 胰島素抵抗的重要指標(biāo)。模型組的血清FINS水平和HOMA-胰島素抵抗指標(biāo)均顯著高于對照組，表明模型組T2DM大鼠具有顯著胰島素抵抗。達(dá)烏里芯芭和二甲雙胍藥物干預(yù)5周均顯著降低了T2DM大鼠的血清FINS水平和HOMA-胰島素抵抗指標(biāo)，降低了IR，增加了胰島素敏感性，并促進(jìn)了其功能恢復(fù)。2型糖尿病患者常有血脂代謝異常，達(dá)烏里芯芭可下調(diào)TC、LDL-C、TG水平，但上調(diào)HDL-C水平。此外，它可以改善現(xiàn)有的血脂代謝紊亂。葡萄糖耐量試驗（OGTT）可以反映人體胰島β細(xì)胞的功能及其調(diào)節(jié)葡萄糖的能力。在T2DM中，胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞受損，糖耐量通常降低。在治療第5周結(jié)束時觀察OGTT實驗的結(jié)果，達(dá)烏里芯芭治療組在改善糖耐量方面有更好的效果。

為了更好地理解達(dá)烏里芯芭對糖尿病大鼠作用的分子機(jī)制，作者關(guān)注了PI3K/AKT信號通路，其中Akt、GLUT4和GSK3β起關(guān)鍵作用。Akt通常被認(rèn)為是PI3K啟動的細(xì)胞信號傳導(dǎo)的主要因素之一，并直接參與生理和病理過程，如血管生成、端粒酶激活、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和凋亡的調(diào)節(jié)。李等人研究了茶多糖在高脂飲食和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中的降血糖活性，其中多糖上調(diào)了關(guān)鍵蛋白的表達(dá)。類似地，在本研究中，達(dá)烏里芯芭上調(diào)Akt表達(dá)以對抗高血糖；GLUT4是PI3K-Akt信號通路下游的一種重要葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，多篇論文報道，GLUT4表達(dá)增加促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，并可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。在這項研究中，作者表明，達(dá)烏里芯芭可以增加GLUT4的表達(dá)，從而在糖尿病的治療中發(fā)揮不可或缺的作用。GSK3β是參與糖原合成調(diào)節(jié)的關(guān)鍵底物。隨后，GSK3β磷酸化在胰島素抵抗中起關(guān)鍵作用。這些結(jié)果表明，達(dá)烏里芯芭可調(diào)節(jié)血脂異常并降低血糖。

圖1 C. daurica活性化合物

圖2（A）T2DM和C.daurica之間的重疊基因；（B） C.daurica干預(yù)T2DM的核心基因；（C） PPI網(wǎng)絡(luò)圖。

圖3（A）與T2DM相關(guān)的基因符號的GO分析，（B） KEGG通路富集分析。

總之，本研究的結(jié)果證實了達(dá)烏里芯芭在糖尿病治療中的傳統(tǒng)應(yīng)用，雖然這只是初步評估，但作者的數(shù)據(jù)表明，PI3K/Akt信號通路是其主要作用機(jī)制。在T2DM患者中，使用達(dá)烏里芯芭或聯(lián)合其他有降糖作用的藥物治療可能是一種有前景的長期臨床降糖策略。然而，尚需進(jìn)一步研究來闡明達(dá)烏里芯芭在T2DM治療中的作用機(jī)制，例如該通路中IRS、p-Akt等相關(guān)靶點的變化是作者未來進(jìn)一步探索的靶點。