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Introduction
中國、印度和美國是 2019 年糖尿病患者人數(shù)最多的國家，分別為 116、77 和 3100 萬。中國（1.47 億）、印度（1.34 億）和巴基斯坦（3700 萬）預(yù)計(jì)將成為 2045 年糖尿病患者人數(shù)最多的前三個(gè)國家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有490萬人死于糖尿病，相當(dāng)于每7秒就有1人死亡。特別是，據(jù)報(bào)道，Ⅱ型糖尿病占所有病例的90%以上。因此，研究評(píng)估預(yù)防或減緩Ⅱ型糖尿病進(jìn)展的策略是科學(xué)界感興趣的話題。
Ⅱ型糖尿病常伴有代謝途徑紊亂，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成、糖異生和相關(guān)蛋白質(zhì)合成。作為Ⅱ型糖尿病的主要原因，胰島素抵抗被定義為胰島素敏感性降低，從而導(dǎo)致肝臟、脂肪組織和骨骼肌中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用減少。用于治療Ⅱ型糖尿病的藥物有一定的副作用。如二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病患者最推薦的初始治療方法。雖然該藥物安全且價(jià)格低廉，但經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)腹瀉、腹部不適、腹脹和脹氣等副作用。
許多報(bào)道顯示，功能性食品也被視為改善Ⅱ型糖尿病的一種策略。最近發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在Ⅱ型糖尿病中的作用，因此將含有益生元的功能性食品納入這一類別。功能性食品和膳食補(bǔ)充劑通常富含生物活性肽，它們通常通過酶水解和微生物發(fā)酵獲得。來自枯草芽孢桿菌的肽可降低糖尿病大鼠的血糖水平和α-淀粉酶活性，并保護(hù)β細(xì)胞免受損傷。脂肽surfactin對(duì)非肥胖糖尿病小鼠的Ⅰ型糖尿病發(fā)揮抗糖尿病作用。最近，報(bào)道surfactin可降低促炎細(xì)胞因子水平并改善肝功能，然而很少有研究關(guān)注其對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)。另外一定濃度的表surfactin對(duì)癌細(xì)胞或正常細(xì)胞是無毒的。盡管如此，缺乏對(duì)人類健康肽的臨床研究仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。研究surfactin對(duì)Ⅱ型糖尿病小鼠腸道菌群和糖代謝的潛在機(jī)制很有意義。
南京農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科技學(xué)院陳曉宇、陸兆新教授等在本文中以Bacillus amyloliquefaciens fmb50所產(chǎn)surfactin為研究對(duì)象，并且surfactin能夠有效地緩解高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素導(dǎo)致的Ⅱ型糖尿病，同時(shí)探究了surfactin調(diào)控糖代謝的機(jī)制。
Results and discussion
Surfactin處理顯著降低了Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖，提高了口服葡萄糖耐受，改善了胰島素抵抗和提高胰島素敏感性（圖1-2）。
圖2 各組小鼠空腹血糖、胰島素和胰島素抵抗指數(shù)
Surfactin顯著降低了血清甘油三酯（TG）含量，增加了血清高密度脂蛋白（HDL-C） 水平（圖3）。
Surfactin處理顯著降低了小鼠炎癥反應(yīng)，例如（核轉(zhuǎn)錄因子κB ，NF-κB，白細(xì)胞介素-6，IL-6），同時(shí)提高了小鼠抗氧化能力，如增加了抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）的活力（圖4）。
利用RT-PCR、Western blot技術(shù)以及EILSA試劑盒，進(jìn)行分析。結(jié)果表明surfactin 處理顯著上調(diào) AMP依賴的蛋白激酶（AMPK ）mRNA 表達(dá)和輕微上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）mRNA表達(dá)。Surfactin 也上調(diào)了GLUT2 蛋白水平，增加了p-AMPK 蛋白和p-AMPK/AMPK的比值。Surfactin 也降低了葡萄糖6磷酸酶（G6Pase）蛋白的表達(dá)，增加肝糖原合成（圖5）。基于這些結(jié)果，surfactin 可能通過增加 GLUT2 蛋白表達(dá)和糖原產(chǎn)生、抑制 G6Pase 蛋白表達(dá)和激活 AMPK 信號(hào)通路來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。
圖5 各組小鼠糖代謝相關(guān)mRNA和蛋白表達(dá)
H&E染色顯示， 高脂聯(lián)合鏈脲佐菌素處理破壞了結(jié)腸上皮層，大部分腸腺體消失，組織間隙較大。Surfactin 處理緩解了這些癥狀。根據(jù)緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)量和血清脂多糖（LPS）水平，表明surfactin對(duì)腸道屏障的保護(hù)作用（圖6）。
圖6 各組小鼠結(jié)腸切片和緊密連接蛋白的表達(dá)
來自結(jié)腸的糞便樣本用于測(cè)序分析，以研究 surfactin 對(duì) T2DM 小鼠結(jié)腸微生物群的影響。Surfactin增加了菌群α-多樣性指數(shù) Chao 1 和 Faith-pd。此外，surfactin還可以從門和屬水平上調(diào)節(jié)結(jié)腸內(nèi)的微生物（圖7）。
圖7 各組小鼠腸道菌群的組成和豐度
進(jìn)行 Spearman 相關(guān)分析以闡明結(jié)腸微生物群與小鼠血清中關(guān)鍵參數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果表明腸道菌群與空腹血糖、空腹胰島素、血脂、抗氧化酶SOD、炎癥細(xì)胞因子、緊密連接蛋白密切相關(guān)（圖8）。
圖8 菌群和理化指標(biāo)的相關(guān)性分析
Conclusion
Surfactin 補(bǔ)充降低了Ⅱ型糖尿病空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量和胰島素抵抗。我們觀察到用surfactin處理后肝臟中 GLUT2 蛋白表達(dá)的顯著上調(diào)、G6Pase 表達(dá)的顯著下調(diào)以及 AMPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。此外，補(bǔ)充 surfactin 后，腸道微生物群落和多樣性發(fā)生了改變，包括 F/B 比和雙歧桿菌豐度增加，以及 SCFAs 水平升高，尤其是乙酸、丙酸和丁酸。根據(jù) Spearman 的相關(guān)分析，腸道菌群的結(jié)構(gòu)與血脂積累、抗氧化劑、炎性細(xì)胞因子、血糖水平和腸道屏障功能密切相關(guān)。總之，surfactin 緩解了高脂/鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的小鼠的高血糖和胰島素抵抗，可能是通過重塑腸道菌群、調(diào)節(jié)肝-腸軸的肝臟葡萄糖代謝和解毒、增加氧化活性和抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。
第一作者簡(jiǎn)介
陳曉宇，女，現(xiàn)為南京農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科技學(xué)院2019級(jí)在讀博士研究生，主要的研究方向是益生元對(duì)糖代謝和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制。目前以第一作者在Food science & nutrition、World Journal of Microbiology and Biotechnology等SCI期刊上發(fā)表論文3篇，在南農(nóng)學(xué)報(bào)上發(fā)表中文核心1篇，另外，申請(qǐng)發(fā)明專利1件。
通信作者簡(jiǎn)介
陸兆新，男，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教授（鐘山學(xué)者首席教授）、博士生導(dǎo)師。1995年3月獲日本近畿大學(xué)博士學(xué)位；1997年9月南京農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科技學(xué)院教授，歷任食品科學(xué)系主任、副院長(zhǎng)、院長(zhǎng)、食品與工程學(xué)部主任，現(xiàn)任南京農(nóng)業(yè)大學(xué)食品生物技術(shù)研究所所長(zhǎng)。主要從事食品微生物、食品生物技術(shù)和酶在農(nóng)產(chǎn)品加工中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。主持國家自然科學(xué)基金、國家科技部“十五”重大科技項(xiàng)目、“863”高技術(shù)重點(diǎn)項(xiàng)目和 科技部“農(nóng)業(yè)支撐項(xiàng)目”等研究項(xiàng)目三十余項(xiàng)。研究成果分別獲1998年度教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和1999年度農(nóng)業(yè)部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和2006年度中國高校科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)；獲發(fā)明國家專利70余項(xiàng)，主編教材、專著4部。在國內(nèi)外主要刊物上發(fā)表論文400多篇，其中SCI論文250余篇，H指數(shù)47（google scholar），引用8000余次。主持國家精品課程“食品微生物學(xué)”，主持教改項(xiàng)目獲江蘇省高等教育優(yōu)秀教學(xué)成果一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)。2000年獲國務(wù)院“政府特殊津貼”，2000年江蘇省“333人才工程”第二層次培養(yǎng)對(duì)象，2007年江蘇省“333人才工程中青年科技領(lǐng)軍人才”，2008年獲得“江蘇省有突出貢獻(xiàn)的中青年專家”。中國微生物學(xué)會(huì)理事、江蘇省食品科技學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)。曾任省政府參事、江蘇省政協(xié)委員、常委，“九三”學(xué)社江蘇省省委委員、常委和省直工委主任委員。
Surfactin alleviated hyperglycaemia in mice with type 2 diabetes induced by a high-fat diet and streptozotocin
Xiaoyu Chena, Hongyuan Zhaoa, Fanqiang Menga,*, Libang Zhoua, Zhaoxin Lua, Yingjian Lub,*
a College of Food Science and Technology, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095, China
b College of Food Science and Engineering, Nanjing University of Finance and Economics, Nanjing 210023, China
*Corresponding authors.
Abstract
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is associated with liver dysfunction and intestinal dysbiosis. Bioactive peptides (BAPs) have been reported to ameliorate T2DM by preventing oxidative damage to the liver. Bacillus amyloliquefaciens fmb50 produces the lipopeptide surfactin with a wide range of biological activities. The effects of surfactin on T2DM, on the other hand, have not been studied. In the present study, 80 mg/kg body weight surfactin supplementation lowered fasting blood glucose (FBG) levels by 21.05 % and insulin resistance (IR) by 18.18 % compared with those in the T2DM group, reduced inflammation, and increased antioxidant activity in mice with T2DM induced by a high-fat diet (HFD) and streptozotocin (STZ). According to further research, surfactin administration reduced Firmicutes-to-Bacteroidetes ratios while increasing Bifidobacterium abundance by 20 times and the level of the tight junction protein Occludin by 18.38 % and ZO-1 by 66.60 %. Furthermore, surfactin also improved hepatic glucose metabolism by activating the adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) signalling pathway, increasing glycogen synthesis and glucose transporter 2 (GLUT2) protein expression while reducing glucose-6-phosphatase (G6Pase) protein expression. In addition, the increased Bifidobacterium abundance indirectly reduced the liver burden of the metabolic products indole, cresol and amine produced by saprophytic bacteria. All of these findings revealed that surfactin not only ameliorated HFD/STZ-induced gut dysbiosis and preserved intestinal barrier integrity but also enhanced hepatic glucose metabolism and detoxification function in T2DM mice. The gut microbiota appeared to be important in controlling glucose metabolism, IR, fat accumulation, inflammation and antioxidation, according to Spearman’s correlation coefficients. All data indicated that surfactin alleviated hyperglycaemia in mice with T2DM induced by HFD/STZ.
