目前常見的降血壓藥物大多是化學(xué)合成類藥物，不僅依賴性大且伴有副作用，這導(dǎo)致高血壓患者接受治療依從性差。而從天然植物中提取的降血壓活性成分可代替合成類藥物用于高血壓的治療，并能減少副作用、增加安全性。
刺梨多酚（RRP）具有解酒護(hù)肝、改善高脂膳食小鼠脂代謝和預(yù)防糖尿病等功效，但目前對RRP降血壓作用的研究欠缺，故貴州大學(xué)釀酒與食品工程學(xué)院的徐 青，譚書明，俞 露等進(jìn)一步探討刺梨多酚提取物對NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）誘導(dǎo)的小鼠高血壓的影響。
1 RRP對高血壓小鼠血壓和臟器指數(shù)的影響
將建模成功的小鼠分為4 組（n＝10）：模型組（9 g/L生理鹽水）、陽性組（50 mg/（kg mb·d）卡托普利）、RPP低劑量組（250 mg/（kg mb·d）RPP）、RPP高劑量組（500 mg/（kg mb·d）RPP）。 如圖1所示，在造模期間（1～4 周），空白組小鼠血壓穩(wěn)定在正常范圍（SBP＜120 mmHg），表明飼養(yǎng)環(huán)境對小鼠血壓無明顯影響；第4周時模型組，陽性組，RRP低、高劑量組血壓均出現(xiàn)高血壓癥狀（SBP＞140 mmHg），說明L-NAME成功誘導(dǎo)小鼠高血壓模型。灌胃期間（5～8 周），與空白組相比，模型組血壓上升；末次血壓測量數(shù)據(jù)顯示，與模型組相比，陽性組血壓下降22%（P＜0.05），RRP低劑量組血壓下降9%（P＜0.05），RRP高劑量組血壓顯著下降19%（P＜0.05）。由此可見，降壓效果依次為陽性藥物＞高劑量RRP＞低劑量RRP。 
1.2 RRP對高血壓小鼠臟器指數(shù)的影響
如表1所示，與空白組相比，模型組心臟指數(shù)上升51.8%（P＜0.05），腎臟指數(shù)降低32.4%（P＜0.05）。與模型組相比，陽性組、RRP低劑量組、RRP高劑量組心臟指數(shù)分別降低30.5%、17.9%、24.8%（P＜0.05），腎臟指數(shù)分別上升25.0%、10.3%、18.9%（P＜0.05）。說明陽性藥物及卡托普利低、高劑量RRP均能顯著改善高血壓對心臟和腎臟帶來的不良影響，改善效果依次為陽性藥物＞高劑量RRP組＞低劑量RRP。
2 RRP對高血壓小鼠NO、ET-1、Ang II、腎素和ALD水平的影響
如表2所示，與空白組相比，模型組NO濃度降低53.0%，ET-1質(zhì)量濃度上升51.7%（P＜0.05）。與模型組相比，陽性組、RRP低劑量組、RRP高劑量組NO濃度分別上升90.7%、47.0%、63.4%（P＜0.05），ET-1質(zhì)量濃度分別降低25.2%、7.0%、15.9%（P＜0.05）。說明陽性藥物和低、高劑量RRP均能顯著改善NO和ET-1水平，改善效果依次為陽性組＞RRP高劑量組＞RRP低劑量組，這為RRP能改善血管收縮和內(nèi)皮功能障礙提供了理論依據(jù)。 由表2可知，與空白組相比，模型組Ang II質(zhì)量濃度升高63.2%（P＜0.05），腎素質(zhì)量濃度升高56.6%（P＜0.05），ALD質(zhì)量濃度升高74.5%（P＜0.05）。與模型組相比，陽性組Ang II、腎素和ALD質(zhì)量濃度分別下降26.5%、29.86%、34.3%（P＜0.05）；RRP低劑量組上述指標(biāo)分別下降6.5%、5.9%、9.7%（P＜0.05）；RRP高劑量組分別下降14.8%、13.3%、16.2%（P＜0.05）。說明陽性藥物和低、高劑量RRP均能顯著改善Ang II、腎素和ALD水平，改善效果依次為陽性藥物＞高劑量組RRP＞低劑量RRP。3 RRP對高血壓小鼠血清炎癥標(biāo)志物IL-6和TNF-α質(zhì)量濃度的影響
如圖2所示，與空白組相比，模型組IL-6質(zhì)量濃度升高55.0%，TNF-α質(zhì)量濃度升高157.2%（P＜0.05）。與模型組相比，陽性組、RRP低劑量組、RRP高劑量組IL-6質(zhì)量濃度分別降低22.3%、7.4%、13.3%，TNF-α質(zhì)量濃度分別降低43.5%、15.8%、24.3%（P＜0.05）。說明陽性藥物及低、高劑量RRP均能顯著緩解高血壓小鼠炎癥，緩解效果依次為陽性藥物＞高劑量組RRP＞低劑量RRP。 
4 RRP對高血壓小鼠肝臟和腎臟氧化應(yīng)激標(biāo)志物的影響
如圖3所示，與空白組相比，模型組腎臟組織中SOD、GSH-Px活力分別降低71.3 %、28.9 %（P＜0.05），MDA水平上升112.5%（P＜0.05）；肝臟組織中SOD、GSH-Px活力分別降低65.1%、29.9%（P＜0.05），MDA水平上升117.0%（P＜0.05）。與模型組相比，陽性組腎臟組織中SOD、GSH-Px活力分別升高161.0%、30.2%（P＜0.05），MDA水平降低28.2%（P＜0.05）；肝臟組織中SOD、GSH-Px活力分別升高142.0%、32.4%（P＜0.05），MDA水平降低43.3%（P＜0.05）。與模型組相比，RRP低劑量組腎臟組織中SOD、GSH-Px活力分別升高10.2%、14.7%，MDA水平降低13.7%（P＜0.05）；肝臟組織中SOD、GSH-Px活力分別升高64.9%、8.4%（P＜0.05），MDA水平降低9.6%（P＜0.05）。與模型組相比，RRP高劑量組腎臟組織中SOD、GSH-Px活力分別升高33.5%、19.4%，MDA水平降低18.9%（P＜0.05）；肝臟組織中SOD、GSH-Px活力分別升高113%、18.4%（P＜0.05），MDA水平降低31.0%（P＜0.05）。說明陽性藥物及低、高劑量RRP均可顯著改善腎臟和肝臟中的脂質(zhì)過氧化，減少氧化應(yīng)激，改善效果依次為陽性藥物＞高劑量RRP＞低劑量RRP。
由圖4可見，空白組腎小球、腎小管組織結(jié)構(gòu)正常，形態(tài)結(jié)構(gòu)完整，未見明顯病理損傷變化。模型組腎小管、腎小球囊壁的基膜增厚，腎臟組織壞死，出現(xiàn)藍(lán)染礦化灶和腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生，伴有炎性細(xì)胞浸潤。經(jīng)陽性藥物和RRP干預(yù)后病理癥狀明顯減輕，表現(xiàn)為陽性組僅少量腎小管上皮細(xì)胞見輕微腫脹，腎小管內(nèi)可見有絲網(wǎng)狀蛋白沉積；RRP高劑量組腎小球結(jié)構(gòu)正常，腎小管上皮細(xì)胞腫脹，腎小管內(nèi)可見少量蛋白管型；RRP低劑量組可見纖維細(xì)胞增生，腎小管內(nèi)可見均勻分布的蛋白管型、上皮細(xì)胞核空泡狀。說明RRP治療能顯著改善高血壓小鼠腎臟組織病理學(xué)表現(xiàn)、減少蛋白沉積。
由圖5可知，空白組心肌細(xì)胞排列整齊、結(jié)構(gòu)完整，未見有明顯病理損傷改變。模型組心肌細(xì)胞排列紊亂，肌細(xì)胞梭形改變，心肌細(xì)胞腫大，組織內(nèi)黑色素沉積。陽性組心臟細(xì)胞排列整齊，橫紋清晰可見，損傷不明顯。RRP高劑量組心肌細(xì)胞排列整齊，心肌組織內(nèi)有較大空泡。RRP低劑量組局部心肌細(xì)胞纖細(xì)、排列緊密，染色效果較周圍心肌細(xì)胞淺。說明RRP治療能改善高血壓小鼠心臟組織病理癥狀、緩解心肌細(xì)胞腫大。 血壓升高是導(dǎo)致高血壓患者死亡率上升的重要因素，它會造成機(jī)體一系列靶器官受損，如心臟肥大、腎臟疾病和動脈粥樣硬化等。改善高血壓最直接的辦法是降低血壓，從而減少心腦血管疾病的發(fā)生，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明RRP對高血壓小鼠血壓可起到顯著的改善作用。
NO是一種有效的血管擴(kuò)張劑，能介導(dǎo)血管舒張的最小氣態(tài)胞間信號分子，可維持血管內(nèi)的正常張力。NO缺乏會導(dǎo)致全身血管收縮和血壓升高；ET-1是人體作用最持久、最強(qiáng)的血管收縮肽和細(xì)胞增殖的驅(qū)動因子，會引起血管壁增生和狹窄，導(dǎo)致血管平滑肌肥大和增生。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與模型組相比，RRP處理能顯著提升NO濃度，顯著降低ET-1質(zhì)量濃度，說明RRP處理能改善高血壓小鼠的內(nèi)皮功能障礙。 RAAS的過度激活是導(dǎo)致血壓升高的重要原因之一，在調(diào)節(jié)血壓和血管功能中至關(guān)重要，也是探究高血壓降壓機(jī)制和開發(fā)降血壓藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。腎素裂解血管緊張素原的N端形成Ang I，Ang I在內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下轉(zhuǎn)化為Ang II；Ang II是RAAS的主要效應(yīng)物，它能收縮血管引發(fā)高血壓、激活結(jié)締組織生長因子和刺激腎上腺ALD的分泌。血清中Ang II水平降低代表著血管收縮劑活性下降，從而導(dǎo)致ALD分泌減少、血壓降低。而ALD水平過高會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，它與血管平滑肌的增殖、血管外基質(zhì)沉積、纖維細(xì)胞活化有關(guān)。總地來說，抑制Ang II、腎素和ALD的產(chǎn)生能避免RAAS的過度激活，從而降低血壓和保護(hù)心血管器官。本研究結(jié)果顯示，與模型組相比，高、低劑量RRP能顯著降低Ang II、腎素和ALD質(zhì)量濃度。從腎臟和心臟的組織切片可看出，高劑量RRP可改善腎臟組織纖維細(xì)胞增生和蛋白沉積，緩解心肌細(xì)胞腫大等病理癥狀，這可能與RRP降低了Ang II、ALD和ET-1水平相關(guān)。降血壓效果由高到低分別為陽性藥物＞高劑量RRP＞低劑量RRP，說明RRP能抑制L-NAME引起的RAAS過度激活，一定程度上緩解高血壓導(dǎo)致的膠原沉積和纖維化。RRP對NO和ET-1水平的改善程度明顯優(yōu)于RASS，由此可知，RRP主要通過提高NO水平、改善內(nèi)皮功能障礙來降低L-NAME誘導(dǎo)的血壓升高；此外，RRP能抑制RAAS過度激活，減少靶器官損傷。 高血壓常伴有低程度的炎性反應(yīng)，血液的炎癥反應(yīng)會增加誘發(fā)高血壓的可能性。IL-6和TNF-α是尤為關(guān)鍵的兩種炎癥因子，過量表達(dá)會增加血液中的阻力，使血壓升高。IL-6是具有多種作用的細(xì)胞因子，它可以降低內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素的含量，提高Ca2＋的滲入和濃度，同時也會引起動脈學(xué)管收縮和血壓的上升。TNF-α是造成人體炎癥的最主要因子，其主要作用是促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血小板源生長因子的分泌、細(xì)胞的纖維化和血管平滑肌細(xì)胞的增殖，造成血管壁直徑減小、血管阻力增大，最終導(dǎo)致血壓上升。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高、低劑量RRP均可顯著降低高血壓小鼠IL-6和TNF-α水平（P＜0.05），減輕高血壓小鼠機(jī)體炎癥。此外，IL-6和TNF-α水平的升高會增加活性氧（ROS）水平，而ROS過量產(chǎn)生引起的氧化應(yīng)激在高血壓的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，氧化應(yīng)激或受損的內(nèi)皮細(xì)胞會激活免疫系統(tǒng)的促炎狀態(tài)，而炎癥會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。本研究結(jié)果顯示，高、低劑量RRP均能顯著改善高血壓小鼠腎臟和肝臟中SOD、MDA、GSH-Px水平（P＜0.05），表明RRP能減輕高血壓小鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)。 綜上，RRP能降低高血壓小鼠血壓，提高NO含量，降低ET-1、AngII、腎素和ALD質(zhì)量濃度，且對比得出RRP對NO水平的改善效果突出；同時，RRP能減輕伴隨血壓升高出現(xiàn)的炎癥和氧化應(yīng)激，保護(hù)高血壓小鼠心臟和腎臟，緩解其臟器損傷。本研究結(jié)果表明，RRP具有降血壓效果，這主要與RRP能夠提高高血壓小鼠NO水平、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制RAAS過度激活有關(guān)，RRP降血壓作用的確切單體成分以及具體作用通路有待進(jìn)一步研究。 本文《刺梨多酚對NG-硝基-L-精氨酸甲酯誘導(dǎo)小鼠高血壓的影響及機(jī)制》來源于《食品科學(xué)》2023年44卷第17期94-100頁，作者：徐青, 譚書明, 俞露, 等。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20220810-124。
